Wyhodowany w terrarium, osamotniony i zagubiony kameleon o imieniu Rango przemierza pustynię Mojave. Tu trafia do pewnego miasteczka opanowanego przez typy spod ciemnej gwiazdy, którzy kontrolują miejscowe zasoby wody. Rango postanawia nadać nowy cel swojemu życiu - chce zostać stróżem prawa i pozbyć się rządzących osadą zakapiorów.